עלה לארץ ישראל ב-1934 ושימש מזכיר "הנוער העובד" (1947-1941). הצטרף ל"הגנה" ב-1947 והיה אחראי על רכש ביטחוני טרם קום המדינה. ב-1948 שימש כממונה במשרד הביטחון על הקשר עם משלחות הרכש בחו"ל ועם התעשייה הצבאית. ב-1949 מונה כראש שירותי חיל הים במשהב"ט, עד לצירופו ביוני 1949 למשלחת הרכש של משהב"ט בניו יורק. בשלהי 1950 הועמד בראשות המשלחת.
בפברואר 1952 מונה לסגנו של מנכ"ל המשרד, זאב שינד, וקיבל את האחריות הישירה לאגפי החימוש, האספקה ואגף הנוער והנח"ל.
בספטמבר 1952 מונה שמעון פרס למנכ"ל בפועל של משהב"ט ובדצמבר 1953 מונה פורמלית למנכ"ל המשרד. פרס כיהן כמנכ"ל משרד הביטחון במשך שבע שנים, עד יולי 1959. בשנות כהונתו כמנכ"ל עסק פרס בארגון מחדש של משרד הביטחון, באיתור מקורות להצטיידות צה"ל בנשק חדיש, בהנחת היסודות לתעשייה האווירית והאלקטרונית והרחבתה של התעשייה הצבאית, בטיפוח המחקר והפיתוח המדעי, לרבות הקמתה של "הרשות לפיתוח אמצעי לחימה" (רפא"ל), ובהקמת הכורים הגרעיניים של ישראל בדימונה ובנחל שורק.
בשנים שקדמו למלחמת סיני הוביל שמעון פרס את כינון היחסים הביטחוניים ההדוקים עם צרפת. הקשרים שרקם עם ראשי הממסד הביטחוני הצרפתי תרמו תרומה מכרעת להתעצמות הצבאית של ישראל, ובכלל זה רכש של מטוסי סילון וטנקי מערכה. בשנת 1956 היה פרס שותף לתיאומים המדיניים והביטחוניים עם צרפת לקראת מלחמת סיני. לאחר המלחמה, בשנת 1957, הניח פרס את היסודות לשיתוף פעולה ביטחוני עם מערב-גרמניה, במסגרתו סיפקו הגרמנים לישראל, עד אמצע שנות השישים, מערכות נשק לרבות: מטוסים, מסוקים וטנקים.
בשנת 1959 נבחר שמעון פרס לכנסת ומונה לסגן שר הביטחון, תפקיד שבו כיהן עד 1965. בשנים אלו הוביל פרס את המחקר והייצור הביטחוני, ובכלל זה תחילת הייצור העצמי של מטוס ה"פוגה מגיסטר" ושיגורו לחלל של הטיל "שביט", שסימל את כניסת ישראל לתחום חקר החלל.
שמעון פרס שימש שר ב-12 ממשלות בתפקידים שונים, פעמיים כשר הביטחון. ביוני 1974 מונה פרס לשר הביטחון בממשלתו הראשונה של יצחק רבין וכיהן בתפקיד עד 1977 (אז שימש גם ראש הממשלה בפועל מאז התפטרותו של רבין ועד לבחירות). עם כניסתו לתפקיד עסק בשיקום צה"ל לאחר מלחמת יום הכיפורים וביישום הסכמי ההפרדה עם מצרים וסוריה.
בספטמבר 1984 נבחר פרס לכהונת ראש הממשלה. הוא פעל ליציאת צה"ל מלבנון ולהקמתה של רצועת הביטחון בדרום לבנון כשטח חיץ. פרס אישר (1985-1984) את מבצעי המוסד וחיל האוויר להעלאת יהודי אתיופיה לישראל. כהונתו כראש הממשלה הסתיימה בשנת 1986 (בהתאם להסכם הרוטציה), אז התמנה כמ"מ ראש הממשלה וכשר החוץ (1987-1986).
בנובמבר 1995, בעקבות רצח רבין, נבחר פרס לכהונת ראש הממשלה ושר הביטחון. פרס הקדיש את מירב מרצו ללחימה בטרור. באפריל 1996 הנחה את צה"ל לצאת למבצע "ענבי זעם", שכוון נגד תשתיות החזבאללה בדרום לבנון. כהונתו של פרס הסתיימה ביוני 1996.
בממשלת אריאל שרון הראשונה כיהן פרס בתפקיד שר החוץ (2002-2001). כחבר ה"מטבחון" היה שותף לקבלת ההחלטות בנושא המאבק בטרור הפלסטיני, לרבות היציאה למבצע "חומת מגן" (2002), לביעור תשתיות הטרור באיו"ש. בממשלת שרון השנייה (2006-2005) כיהן שמעון פרס כמשנה לראש הממשלה, והיה שותף להחלטה על תוכנית "ההתנתקות" מרצועת עזה וממספר יישובים בצפון השומרון. בממשלתו של ראש הממשלה אהוד אולמרט כיהן פרס כמשנה לראש הממשלה וכשר לפיתוח הנגב והגליל (2007-2006).
ביולי 2007 נבחר שמעון פרס לנשיאה התשיעי של מדינת ישראל וכהונתו נמשכה עד יולי 2014.
בעל תואר ד"ר כבוד מאוניברסיטאות ומכללות בארץ ובחו"ל. בחייו זכה להוקרה וקיבל תוארי כבוד בכירים ממלכת אנגליה, נשיא ארה"ב, האפיפיור, נשיא צרפת ואחרים.